2012年03月04日

ミグリトールは冠動脈疾患併発糖尿病患者の血管内皮機能を改善

　冠動脈疾患を併発している糖尿病患者の血管内皮機能が、α-グルコシダーゼ阻害薬の中でもとくに食後高血糖降下作用の強いミグリトールを３カ月間投与することで改善するとの論文が、American journal of cardiology 誌に掲載された。動脈硬化の危険因子として近年注目されているHbA1cではとらえにくい食後高血糖の是正が、冠動脈疾患イベントの抑止に有用であることを示す新たな知見だ。兵庫県立淡路病院循環器内科の江本拓央氏らの報告。

冠動脈疾患併発２型糖尿病患者にミグリトールまたはボクリボースで介入

　ミグリトールは他のα-グルコシダーゼ阻害薬（以下、α-ＧＩ）に比べて食後高血糖改善作用が強く、単回投与において食後の血管内皮機能を改善することが既に報告されている。しかし、継続的な投与が血管内皮に及ぼす効果は明らかになっていない。本論文の著者らは、冠動脈疾患併発糖尿病患者に対する３カ月間のミグリトール継続投与が、食後高血糖改善を介して血管内皮機能を改善すると仮説し、無作為化前向き研究を行った。

　対象は同院病の２型糖尿病患者のうち、冠動脈疾患併発している50名。冠動脈疾患の存在は、50％以上の狭窄、心筋梗塞の既往、PCIまたはCABGの施行歴があることで定義した。

　対象を無作為に25名ずつ２群に分け、一群にはミグリトール150mg/日を、対照群には別のα-ＧＩであるボグリボースを0.6mg/日を、ともに３カ月間投与した。試験開始１カ月後のHbA1cが7.0％を上回っていてコントロール不良と判断された場合は、他のカテゴリーの血糖降下薬、主にＳＵ薬が処方された。試験開始時における両群患者背景の主要項目に有意差はなかった。

　試験開始前と終了時に、血液生化学的検査（総コレステロール、HDL-C、LDL-C、トリグリセライド、空腹時血糖、HbA1c、1,5-AG、クレアチニン、CRP）を施行するとともに、インスリン抵抗性指数（HOMA-R）を算出し評価した。血管内皮機能は非侵襲で測定可能なＦＭＤ（Flow Mediated Dilation）により、駆血前値と駆血開放後の最大値の差を駆血前値を基準に百分率で示す「％ＦＭＤ」により評価した。ＦＭＤの測定は２名の熟練した技師があたり、どちらの群に割り付けられた患者かを盲検化したうえで測定した。

　なお、１型糖尿病患者、既にα-ＧＩを投与されている患者、血清クレアチニン値2.5mg/dL以上、HbA1c８％以上、ＦＭＤ７％以上等の患者は対象から除外した。HbA1c８％以上を除外したのは、高度な高血糖が持続している場合、食後高血糖の評価に適している1,5-AGの体内プールが減少し、改善効果の判定が困難になることによる。またＦＭＤの基準値が６％以上であることから、ＦＭＤ７％以上の患者は血管内皮機能改善効果の評価が困難になるとの同様の理由で除外された。

　試験期間中にミグリトール群で１名、ボグリボース群で４名が、副作用またはコンプライアンス不良のためにドロップアウトした。試験期間中にＳＵ薬併用を要したケースはボグリボース群で多かったが、有意な差はなかった。

HOMA-R、CRP、％ＦＭＤはミグリトール群でのみ改善

　試験終了時、血糖関連指標であるHbA1cと1,5-１ＡＧは、両群ともに有意に改善していた（表）。両群を比較すると、食後高血糖を鋭敏に反映する1,5-AGは、ミグリトール群の改善幅がボグリボース群の改善幅より有意に大きかった。

　インスリン抵抗性指数のHOMA-Rと炎症マーカーのCRPは、ボグリボース群では有意な変化はなく、ミグリトール群でのみ有意に改善していた。同様に、血管内皮機能を表す％ＦＭＤも、ボグリボース群では有意な変化はなく、ミグリトール群でのみ有意に改善していた。

　また、食後高血糖と並ぶ食後代謝異常の表現形として注目されつつあるトリグリセライドについては、試験の全期間を通じてミグリトール群では減少し、ボグリボース群では上昇していた。ただし試験終了時においては両群間に有意差はなかった。

　血糖関連指標と％ＦＭＤそれぞれの変化量の相関をみると、HbA1cと％ＦＭＤの変化量については有意な相関がみられなかったが、1,5-AGと％ＦＭＤの変化量には有意な相関がみられた（ｒ＝0.49，ｐ＝0.001）。また、重回帰分析により、ミグリトールの使用と1,5-AGが、％ＦＭＤの独立した規定因子であることが示された。ミグリトールがHbA1cではとらえにくい食後血糖降下作用を介して、血管内皮機能を改善することを示唆している。

食後高血糖の強力な是正が、インスリン抵抗性、血管内皮機能を改善する可能性

　前述のように、ミグリトール群ではインスリン抵抗性の指標であるHOMA-Rが改善した。

　最近、ミグリトールは食後高血糖を改善することで血清インスリンレベルを抑制し、それによってインスリン抵抗性を改善すること、そしてイスンリン抵抗性改善よってＩＣＡＭ-1やＶＣＡＭ-1などの接着分子を抑制することが報告されている。

　これらの報告と本試験の結果より著者らは、ミグリトールが他のα-ＧＩよりも強力に食後高血糖を是正することがインスリン抵抗性改善につながり、抗炎症作用とともに血管内皮機能保護作用をもたらすのではないかと述べ、同薬が２型糖尿病患者の動脈硬化と冠動脈疾患を抑制するかもしれないと考察している。

　なお、本試験にいおいて、α-ＧＩという同じカテゴリーに属するボグリボース群では、有意でないもののHOMA-Rが上昇しており、インスリン抵抗性改善が認められなかった。この一見矛盾する結果について、著者らはボグリボース群においてＳＵ薬併用を要する率がミグリトール群よりもやや高かったことが関係している可能性を挙げている。

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